新藥開發是春秋大夢?把脈我國學研界新藥開發

本文作者/謝愷、陳宜超、陳恆德(任職臺灣生技整合育成中心)

生技新藥產業是集合人才、技術、智財、資金、臨床、市場與法規的高度知識密集型產業,
其特性為以全球市場為依歸,高投資、高風險但高報酬,且受多項法規管束。從民國71年政
府頒布「科學技術發展方案」,明定生物技術為八大重點科技之一,三十多年來,政府陸續
成立了許多機構以協助推動國家生物技術之研究發展,例如生物技術開發中心、製藥工業技
術發展中心、國家衛生研究院、醫藥品查驗中心、工研院生物醫學工程中心、農業生物科技
園區、南科生物科技實驗中心、中研院農業生物科技研究中心、南港/新竹/南科路竹之生
物技術園區、食品藥物管理局等,並於民國102年將衛生署與食品藥物管理局,升格為衛生
福利部與食品藥物管理署,研發與法規能量均稱完備。

然而國內製藥業屬於中小型企業,學界對產業化的了解與誘因又皆不足,雖各有專精,但缺
乏統籌整合能力,故難以立足於競爭激烈之國際製藥市場。過去五年來我國製藥產業總值僅
占全球製藥市場不到0.3%,顯示我國長期投資於生技學研機構所累積的研發能量,未能順
利被下游廠商承接與應用,致使研發成果無法順利商品化,無法創造可觀的具體產值。

有鑑於此,為因應臺灣生技產業發展的困境,海外生技諮詢委員蘇懷仁博士倡導策略上應將
整個生技產業視為一個「虛擬中型藥廠」,並成立一個專職經理團隊來做案源篩選及專案管
理,以補足產學間之研發鏈缺口。在「臺灣生技起飛鑽石行動方案」支持下,臺灣生技整合
育成中心(Supra Integration and Incubation Center,以下簡稱Si2C)遂於民國100年11
月成立。Si2C將提供整合性生技產業發展所需的資金、法務、智權、技術、人才培養及營運
等輔導與協助,更協助發掘臺灣潛力案源,並全面提升生技領域之研發轉譯能力,而最終以
品牌臺灣生技(Branding Taiwan Biotech)為願景。

案件篩選之關鍵議題分享

依據以上目標, 過去一年來,Si2C評估數十件我國新藥研發申請案源,我們頗為驚喜於臺灣
新藥研發的基礎醫學能量。在Si2C進行臺灣生技產業價值鏈輿圖(value chain mapping)
的分析中,以醫療需求及國內已具備相當能量的治療或技術領域為優先評估項目,
如癌症、心血管疾病、代謝症候群與感染性疾病,或是特殊新穎技術如奈米醫藥等,
發現我國在肺癌、肝癌、乳癌、慢性B型肝炎及多重抗藥性肺結核(MDR-TB)等領域,
均有傲人的成績。這類藥物一旦開發成功,不僅可造福國內外的病患,也具有可觀的市
場商機。

然而, 雖然臺灣在上述研究領域多年來累積了許多能量,但因尚無完整自行開發新藥的成功
經驗,所以整個價值鏈尚未經過藥物開發之個案驗證。Si2C從數十件經評估後未達推薦標準
的案源中,發現許多目前臺灣新藥開發上的缺失或盲點,在此將其分成六大項,以26個簡要
案例來說明與建議,希望能對臺灣新藥產業的發展有所幫助。

第一類:技術面
1. 平台技術,未選定優先開發之適應症

許多平台技術,如奈米化技術或特殊藥物傳輸技術等,對多種藥物均具有適用性。但以開發
商而言,母以子貴,要有高價值的產品(子)才能彰顯平台技術(母)的不凡。一味完善或
增加平台技術的適應範圍,不如先產生一個有價值的產品來的實際。

案例 a:奈米藥物平台技術開發
以奈米抗癌藥物開發來說,雖此平台技術能將多種抗癌藥物包裹在高生物相容性、低毒性且
穩定性高的奈米粒子中,增加藥物的溶解度,但未選定特定癌症進行開發,會造成目標市場
及主要競爭對手無法判斷,臨床研發無法規劃,導致整個開發計畫不具市場性與可行性。

2. 未有備案研發計畫

備案研發計畫, 如備用化合物(backup compounds)或其他適應症探索,均可使計畫可行性增
加,降低計畫胎死腹中的風險。

案例 b:未有備用化合物的研發計畫
在開發蛋白質新藥作為過敏性氣喘的預防及治療上,若能在開發計畫中包含備用化合物的開
發,尤其在候選藥物選定前,將可降低開發風險。一般大藥廠的備用化合物開發,甚至會持
續至臨床三期才停止。

3. 研究主題發散,不夠聚焦

每個具特定療效的藥物,其開發過程都是大量資源、人才、技術、與法規相結合的高度知識
密集型產物。若無法在研究主題上確認目標,將無法把有限的資源用在最可能成功的道路
上,從而使開發期程延誤的風險上升,計畫成功機率下降。

案例 c:藥物開發計畫中同時進行三個適應症研究
以某老藥的特殊劑型開發為例,對於新創公司或小研發團隊而言,若要同時開發癌細胞轉移
之影像偵測工具、免疫排斥之影像偵測工具與治療之適應症,則研究主題過於發散,將因開
發速度過慢、期程過長,而使計畫價值與可行性下降。

第二類:臨床前與臨床相關議題
1. 未達研究觀念驗證

研究觀念驗證(research proof of concept)為臨床前試驗很重要的依據,未達此要求將無法說服
法規單位同意讓試驗用藥進入人體臨床試驗。

案例 d:動物模式未具臨床可預測性
治療白血病的新藥開發,若以裸鼠皮下腫瘤作為療效試驗的動物模式,因白血病非實體腫
瘤,故此動物疾病模式無法提供良好的人類白血病臨床預測功能。

2. 藥物作用機轉不明或極新

藥物作用機轉(Mechanism of Action, MoA)雖不是進入臨床試驗的必要條件,有些已上市藥
物在被核准時其MoA也仍不明確,但明確的MoA可提供較好的副作用與藥毒理評估,有助於
降低法規單位的疑慮。同理,新機轉中之第一個新藥雖創新性良好,但過去無類似藥物之人
體使用經驗,所以會有較大的法規疑慮。

案例 e:開發基因表現抑制劑作為敗血症用藥
抑制某種蛋白質的累積,對提升敗血症老鼠的治療存活率機制並不清楚,該蛋白質被抑制所
造成的副作用亦不明,故此案難以由老鼠試驗評估在人體臨床應用的合適性。

3. 缺少生物標記驗證療效與安全性

好的生物標記(biomarker)能對疾病進程、療效與安全性進行預測。對從臨床前、要進入臨
床階段,甚至進入臨床後期的轉譯醫學而言,生物標記是可行性評估的最重要因子。

案例 f:癌症轉移抑制劑開發
癌症轉移的抑制雖有巨大的醫療需求,但缺少良好的生物標記來反映癌症轉移程度與藥物抑
制效果,從而使癌症轉移抑制劑的開發可行性面臨很大的法規負擔(regulatory burden)。

第三類:智慧財產與技術移轉
1. 專利未申請或保護力不足等缺失

智財權為新藥在成分、製程、適應症或特殊治療使用差異方面的法律保障,無專利保護將使
新藥開發商無法拒絕學名藥共享市場,從而造成開發計畫的商業價值下降。

案例 g:專利涵蓋不足
因科技部在專利申請上僅補助兩國,而各學術單位的技轉辦公室之評估能力與預算皆不足,
無法將高價值的專利進行全球布局,故大部分學術單位的專利申請只涵蓋臺灣及美國,造成
專利價值下降與技轉不易的情形。而專利的揭露又造成無專利保護地區(如中國)的競爭者
迎頭趕上,使競爭日漸劇烈。

案例 h:專利跨單位共有,未事先釐清權利及義務
專利主要研發者(如計畫主持醫師與化學家)分屬不同學校,或甲醫院醫師至乙單位攻讀博
士時研發的專利,若未事先釐清專利之權利及義務,會造成計畫撥款複雜化與後續專利技術
移轉上之困擾。

2. 未做專利自由實施評估分析

專利保護的是排除他人使用我的發明,而自由實施(freedom to operate, FTO)是針對產品開
發過程中是否會侵害到他人專利,或從分析結果進一步評估是否可以進行專利迴避設計。專
利律師事務所所做的FTO專利評估,可證明新藥開發者已善盡專利評估與完善專利授權之
責,日後若面對侵權專利訴訟,就算不能勝訴,也可因非惡意侵權而減少賠償損失。

案例 i:已提專利申請,但未進行FTO評估
有一新成分新藥案已提出美國專利暫時申請案(US provisional application)和專利合作
條約(Patent Cooperation Treaty, PCT)之專利申請,卻未做FTO專利評估。因國家科研
計畫中不能編列專利評估費用,故大部分臺灣學界及法人之新藥開發案都未做FTO專利
評估。在耗時數年,且政府經費支持動輒數千萬甚至上億的新藥開發計畫中,卻省卻數
十萬的FTO評估經費,極可能造成日後專利訴訟與天價的賠償、授權不易以及新藥延遲
上市(通常是最大的損失)造成的營收損失,實為各大藥廠所不取。

3. 研發延宕,浪費專利保護期

上市新藥的商機與專利保護長短息息相關。暢銷藥立普妥(Lipitor,降血脂劑)全球銷售額連
續七年每年超過100億美元,全球總銷售額17年來超過1400億美元。若延遲新藥上市一年,所
造成的商機損失通常都是上億美金。

案例 j:研發緩慢,技轉專利藥物開發遙遙無期
生技公司A(資本額小於新臺幣一億元)在技轉學界的專利後,因資源不足導致後續研發緩慢
甚至停頓,以至於新藥開發計畫因專利保護期過短,導致計畫價值過低而被放棄。

4. 老藥新用專利策略不明

已過專利保護期的老藥或無專利保護的藥物,雖可能有人體使用上安全性較高的優勢,但因
專利保護力弱,其開發案的產業價值通常偏低。在持續投入開發前,應先在劑型、劑量、鏡
像異構物、合併使用或特殊使用時序差異等方面,尋求新的專利申請與保護,以增加開發計
畫的產業價值。

案例 k:非抗癌用途之老藥在癌症的治療用途
國內研發團隊發現,一種臨床上的非抗癌之老藥可有效加強現有抗癌藥物療效,並降低癌症
復發的機率。雖國內研發團隊並無此藥的物質專利,但可以新適應症與開發單一鏡像異構物
的方式尋求新專利的補強,提升此案之開發價值。

5. 對技術鑑價及簽約合作模式專業不足,降低技術價值

技術鑑價、技轉與共同開發所牽涉的知識,大都非計畫主持人的所長。此部分的忽略及缺
失,將造成技轉時技術價值被低估或權益受損。

案例 l:學界與法人合作之抗癌藥物共同開發案
學界(計畫主持人)與法人(協同計畫主持人)合作的抗癌藥物開發案中,在學界技轉辦公
室全程參與下,動物實驗為委託方式,所產生的智財權歸學界,而藥物作用標的研發屬於共
同研究,其智財權雙方共享。在雙邊或多方合作案中,惟有各方法務單位在計畫執行前能先
釐清權利及義務,才能有高效且友善的合作關係。

第四類:市場與競爭分析
1. 不具有未滿足之醫療或公衛需求

未滿足之醫療或公衛需求(Unmet medical need)是新藥研發上最重要的考量之一,若所研發
的新藥並不具有這項特性,則此藥物不具商業開發價值。

案例 m:C型肝炎的治療開發計畫
C型肝炎的治療在2013年12月已有重大突破,sofosbuvir或simeprevir兩種新上市藥合併雷
巴威林(ribavirin)使用,可清除90%患者體內的病毒。而一個臨床二期的試驗更顯示,
上述兩種新上市藥的組合治療,用於干擾素治療無效或晚期肝纖維化的C型肝炎病患,
有90%的受試者體內的病毒被完全清除。此進展將使C型肝炎治療的醫療或公衛需求大
幅下降,學界應審慎評估是否值得繼續投入C型肝炎之新藥研發。

案例 n:具有雙重功效的抗癌藥物開發
具有雙重功效的藥物開發需注意兩者醫療需求的兼顧。抗癌的確具有巨大的醫療或公衛需
求,但若抗癌藥兼具降血脂作用,卻不會提升此抗癌藥的開發價值。蓋因癌症病患通常會
有營養缺乏問題,降血脂作用在抗癌藥物開發上反而會被當作是不良副作用。但若抗癌藥
在抑制癌細胞增長的同時可兼提升白血球數量,那就有一加一大於二的效果,將大大提升
此藥的開發價值。

案例 o:微脂體包裹抗癌藥物A研發
以微脂體包裹抗癌藥物A,應用在乳癌與卵巢癌的治療,已是相當成熟的療法。然而此藥物
用於肝癌治療的開發卻有許多失敗的例子。若要開發藥物A的二代藥物,卻未吸取先前的開
發失敗經驗而選擇肝癌,將會增加開發計畫的風險。

2. 未具體評估目標市場之競爭對手

新藥開發除了療效與副作用的考量外,與競爭藥品在各方面的比較也很重要。新藥開發成本
巨大,若新開發藥物無法顯示其相對優越性,則開發案不具商業價值。

案例 p:未和照護標準(standard of care)做產品差異化比較
以膀胱癌治療來說, 健擇(Gemcitabine)及太平洋紫杉醇(Paclitaxel)都是相對有效且副作
用較低的藥,健擇目前已是健保可給付的晚期膀胱癌病患用藥。在開發膀胱癌治療用藥時
應先證明與上述兩者已上市藥品之相對優越性,而非僅優於安慰劑組。

案例 q:未和「全球研發中競爭者」做產品差異化比較
以標靶藥物為例,標靶藥物治療癌症為高效且低副作用的癌症治療。組蛋白去乙醯酵素
(histone deacetylase, HDAC)抑制劑是極具潛力的癌症標靶治療藥物,目前共有超過20家國
際大藥廠投入研發,且有多家藥廠進入二、三期臨床試驗。若要開發HDAC抑制劑作為肺癌
與乳癌的抗癌標靶藥物,恐面臨市場競爭大,起步太遲等問題。

3. 未考量臨床使用者、藥物經濟學、保險給付等相關問題

新上市藥品的知名度與接受度本來就不及已在市面上多年的藥物,若在價錢、療效與使用方
便性上無法與已有的藥物競爭,則開發案將不符經濟效益。

案例 r:未考量臨床使用者
以抗HIV藥物開發為例,目前市面上抗HIV藥物大都為口服,若新開發藥物之傳輸方式為肌
肉注射,因AIDS為血液傳染疾病,而肌肉注射又須到醫院由醫療人員進行施打,如此將造
成醫護人員的重大負荷、降低病人遵醫囑的順從性,從而降低醫師對此藥的接受度。

案例 s:未考量藥物經濟學、保險給付等相關問題
以開發第一型糖尿病治療之蛋白質新藥為例,胰島素價格便宜,且保險多已給付,若不能
證明此蛋白質新藥在使用上的優越性與醫療必需性,則開發案的商業價值不高。

第五類:法規考量
法規科學為實證本位(evidence based)、追求過程一致性、平等待遇、具公權力的價值判斷
。法規科學是以科學數據為依歸,選擇最符合大多數人利益的法律規範。新藥開發須以法規
科學為根本,不了解法規科學,將使新藥開發延宕甚至停頓。

1. 對適應症的法規要求認識不足

案例 t:癌症預防之藥物開發
以預防癌症做為藥物開發的標的,理論上雖具科學性價值,但在替代(surrogate)或臨床療
效指標(clinical end-point)訂定與臨床試驗執行上難度極高,故目前全球尚無任何上市藥品
獲得預防癌症之適應症。

2. 不了解臨床前法規科學的要求

臨床前科學包含藥物之化學生產控制(chemistry, manufacturing, and controls,簡稱CMC)
、安全性毒理、有效性藥理與藥物動力學(PK)等。為確保受試者的安全與權益,所有
新藥在進行臨床試驗前,都要符合法規單位的臨床前法規科學要求,否則將無法進入人
體臨床試驗。

案例 u:奈米藥物開發
奈米藥物開發的法規疑慮主要在CMC上,考量因素包含製程複雜、保存不易、安全性與
PK。若奈米藥物無法被人體所代謝或適時排出,將長期累積在身體中並造成不良副作用。

3. 不了解法規單位對藥物品質確保機制的要求

藥物品質確保機制包含檢測、藥品優良製造作業規範(GMP)與CMC,三者的管控考量各
不相同,唯有三者共同作用,才能確保藥品的優良品質。

案例 v:植物藥開發
植物藥的材料源自於植物,因植物種植條件與指標成分複雜,很難保證每一批原料的同質
性,所製成的藥物的品質自然也很難達到品質的一致性。複雜的藥物組成複方如何維持不
同批次生產的品質一致性,遂成為植物藥開發的重大法規考量。

第六類:專案管理
1. 團隊僅具研發能力,缺乏轉譯開發能力

政府的經費支持應建立在計畫團隊具有研發能力,與以往研發成果具可信性之上。若無實地
訪查(due diligence),則前期研發成果之再現性(可信度)與計畫團隊的研發能量(計畫執
行力)無法評估。

案例 w:開發案補助前後,未有實地訪查
廠商在技轉新藥開發案前, due diligence是重要且不可省略的步驟。目前接受政府補助的新
開發案中,除了Si2C所輔導的案源外,其他案源在經費補助與執行前,都沒有任何單位
對受補助單位,就實驗結果記錄方式(實驗記錄本撰寫)、檢驗方法之確效、試驗之再現
性、試驗物質(test material)之規格、儀器與團隊等做due diligence。上述方面的缺失不僅
將影響申請計畫的評估、未來的技轉或導致專利訴訟,對未來新藥臨床試驗或上市查驗登
記申請,面臨法規單位臨床前研究數據評估時,也有不利的影響。

2. 委外進行研究未有專案管理之評估及進度管控

新藥開發常常涉及數個不同的研發學術單位、法人與委外服務公司。學界計畫主持人往往不
了解專案管理與進度管控對新藥開發的重要性,因而無法掌控複雜的各項實驗完成期程與品
管,使開發成果不符合法規單位所需。

案例 x:大型計畫之委外研究,卻未規劃專案管理團隊加以監控
計畫書中將實驗項目(如藥物藥效/藥物動力學)委外(CRO)進行,但未規劃專案管理團
隊、產業管理模式、關鍵路徑(critical path)分析及進度管控機制,將導致實驗品質無法確
認、進度落後或品管缺失等風險。此類缺失在Si2C評估輔導時都會予以變更及改善。

3. 未設定里程碑及Go/No-Go標準

新藥開發中,失敗案例的數目遠遠高過成功的數目。因此有效率的新藥開發案均有
Go/No-Go標準的里程碑設定。當研發成果無法達到預期的里程碑,則應早期終止
(early kill)計畫,將資源盡速轉換至最有希望的其他開發案中,而不是對機率渺茫的開發
案不斷投入資源來增加其成功機率。唯有嚴格遵從開發紀律才能使資源利用合理化。

案例 y:開發計畫中無Go/No-Go標準的里程碑
大部分學界藥物開發計畫中,都只有執行查核點(KPI)的設定(供評審其計畫執行進度)
,而沒有預期成效Go/No-Go標準的里程碑設定,以檢驗此新藥開發計畫的轉譯可行性
(translatability)。許多試驗(如毒理、藥理、藥動、CMC等)結果都可能造成轉譯可行性
的下降,故在制訂計畫時,應在每一項重要實驗完成後就立即評估其轉譯可行性,若達不
到Go的標準,就應終止,而非在所費不貲的完成了數年計畫後才停止後續開發。

案例 z:捨不得中止計畫
臺灣許多研發團隊為了商業考量(如股價)、人事負擔或升等壓力(發表論文的需求)等因
素,在發現藥物開發計畫不符合預期目標後(如重大副作用、藥毒理分析問題或競爭對手等
因素),仍不斷包裝計畫以尋求更多的資源(如政府補助)。如此作法,除了換來越來越多
的拒絕外,還喪失了另起爐灶的黃金時間。這也凸顯了備用計畫的重要性與必要性。在高失
敗率的新藥開發中,早期終止才能確保有限資源的投資利益最大化。

總結

綜合以上在篩選新藥開發案源過程中所發現的缺失或盲點,Si2C希望能藉此文來提供臺灣新
藥研發人員一些新思維,從轉譯醫學開發之多種面向中獲得參考價值,並從中獲得啟發。
Si2C目前除了在積極審查、資源聚焦、早期主動式案源輔導暨紀律式藥物開發執行的同時
,也正在為臺灣創造出一條可行的生技產業開發之路而努力。期待在各界的共同努力下,
能為臺灣的生技產業發展帶來新希望。
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延伸閱讀

1. 〈臺灣生技產業起飛行動方案〉,臺北市,行政院科技會報辦公室,2013年。
( http://www.ey.gov.tw/Upload /RelFile/27/700429/9af77c52-02f7-43f3-a47cc30e43ed0279.pdf )
2. 葉嘉新、林志六,《新藥開發與臨床實驗》,臺北市,秀威資訊,2008年。
3. Wendler, A., Wehling, M., Translatability scoring in drug development: eight case studies,
J Transl Med., Vol. 7(10): 39, 2012.

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