個人基因定序癌症精準治療鋪路—專訪行動基因

作者/趙軒翎(本刊主編)

2003年, 跨越多個國家的科學團隊共同努力, 執行長達10多年的人類基因體計畫, 終於完成人類2萬多個基因的定序工作。在2014年, 臺灣本土出現了第一家透過人體基因定序技術, 幫助分析癌症成因, 提供醫師治療建議的生技公司。定序完成至今也不過經過了12年, 基因定序的技術已然進入了另一個層次。

「我們的平台4個小時產生15 GB的DNA序列,人類基因體計畫花了10年解決的是3 GB。」行動基因生技公司執行長陳華鍵這麼說。

行動基因執行長陳華鍵。(趙軒翎攝影)

基因定序發展的速度,遠遠超越了半導體產業中的摩爾定律。依據美國國衛院的資料顯示,在2007年左右解出人類基因體的成本還高達1000萬美金,而在次世代定序技術出現,定序速度大幅成長與成本也開始下降,到2011年就大幅下降至1萬美金以下,個人基因定序不再遙不可及。

在個人基因定序成為現在進行式,下一個問題是它能怎麼幫助人類? 去(2014)年成立的行動基因不僅掌握次世代定序的技術,更進一步將技術應用於精準醫療上,成為提供基因序列分析服務的新型生技公司。

掀起「癌」革命

陳華鍵表示即使現在美國總統歐巴馬大力推動精準醫療,但對於一般民眾,這個概念仍然非常模糊。「精準醫療涵蓋了對病患分子資訊的了解,包括DNA、RNA和蛋白質的資訊,再根據這些資訊來為病患選擇比較好的治療方式。」從每個人獨一無二的DNA訊息為出發點,找到致病的突變基因,再針對這個基因做標靶治療。之中的「靶」就是病患的基因型態,「標」就是藥物,陳華鍵強調一定要確認基因型態,否則隨意投藥就是無的放矢,沒有意義。

目前精準治療較多運用在癌症,因為癌症大多是由基因突變產生。而確認患者基因型態後,醫師就能根據這些基因資訊,提供較合適的標靶藥物或療程。在傳統的治療中,我們目前傾向於以癌症發生的位置作為命名與分類,例如發生在肝臟的癌症稱為肝癌,肺臟的為肺癌,而在治療上醫生也傾向於根據這些分類來決定治療方式。不過在精準醫療的發展下,癌症的治療方式卻也悄悄地面臨變革,不再侷限於發生位置。

「未來我們漸漸會運用分子的變化來做為區分,依照基因突變來進行藥物治療。」

舉例來說,目前許多癌症發生的原因是細胞「表面生長因子受體」(EGFR)的基因發生突變,造成EGFR表現異常,例如持續活化造成細胞不斷分裂等。發生在各種不同位置的癌症,都有可能是EGFR基因突變所造成。當我們確認是EGFR基因突變造成的癌症,就可以選擇相對應的標靶治療來瞄準癌細胞,避免以傳統化學治療大範圍地殺死正常細胞,讓病患須忍受強烈的副作用。

把病人擺前頭

創立的源頭因為病人,最終目標也是為了病人。

現在擔任行動基因技術長的陳淑貞,原先與陳華鍵都是在長庚大學任教,陳淑貞回憶最初會毅然決然離開學校創業的原因,她毫不猶豫地說:「都是因為病人。」在學校時,陳淑貞和陳華鍵就已經在進行小範圍的癌症病患基因分析、研究,嘗試預測病患的病況發展。過程中,他們遇到一位腫瘤科醫師,很認真地將預測數據和實際病人狀況做比較,並很興奮地對他們說:「你們預測的結果真的出現在病人身上!」那種能對病人有幫助的喜悅讓陳淑貞難以忘懷,因而成為他們跨出一步創業的動力來源之一。

行動基因技術長陳淑貞。(趙軒翎攝影)

「科學除了滿足自己的好奇心,也有一個社會責任。」陳淑貞說。

沒有專利 講求服務

行動基因從2014年9月底開始正式營運,與一些大學和醫院合作進行研究計畫。回歸到這個陳華鍵、陳淑貞,以及營運長薛博仁確定要成立公司的2013年,整個公司的規劃與成立是在一個非常快的節奏下完成,2014年1月1日完成公司登記,5月租下辦公室,到7月完成裝潢,9月所有定序設備到位。到現在正式啟動大約半年,已陸續籌措到3億元臺幣的資金。「我為行動基因的定位很簡單,臺灣第一個專注在癌症基因次世代定序服務的生技公司。」薛博仁說,除此之外,美國波士頓Foundation Medicine、比利時OncoDNA兩家相似公司成功的案例,讓投資者相信行動基因具有投資的價值。

行動基因營運長薛博仁(趙軒翎攝影)

陳華鍵認為這一行大家比較的是技術、服務與品質。「我們沒有辦法申請專利,也沒有辦法讓FDA核准,所以大家競爭的是服務。」從檢體開始,如何在病患手術後取出的福馬林包埋腫瘤切片組織中,取得完整、品質好的DNA樣本,成為第一個考驗。「大部分實驗室沒有辦法處理福馬林檢體。」但對於行動基因而言,他們卻能做到95%的定序成功率。

不同於一般純粹做基因定序的公司,行動基因強調的是定序之後,如何去分析基因的資訊。在這個時代得到序列並不困難,難在下一步該怎麼做?陳華鍵坦言:「我們可以用4個小時得到15 GB的DNA定序資訊,但接下來電腦光是畫出第一階段的基因圖譜就要12小時。」解讀的第一步花費的時間就是定序的三倍,接下來還要從這樣的資訊去分析突變發生的位置,位於哪個基因、哪個胺基酸。最後更重要的是,這些突變到底對個體造成什麼影響,這才是病人與醫師最希望知道的部份。

實際面對病患的檢體,基因定序、分析的過程即使越來越成熟,但其中不乏許多是由陳淑貞、陳華鍵等人共同建立起的know-how。「我們最獨特的應該是我們的資料庫。」陳華鍵表示他們自行整合了40幾個參考資料庫,包含美國食品藥物管理局核准用藥、臨床研究、PubMed等。也特別考慮到人種的差異,建立以東方人基因體為主的資料庫,在分析檢體基因訊息時有更完整的資訊。

行動基因也相當積極申請實驗室的臨床驗證,例如臺灣國際品質管理認證(ISO),以及美國病理學會(The College of American Pathologists, CAP)檢驗室認證,讓他們的技術和實驗室管理能被臺灣以及國際認可,讓合作單位能夠更相信行動基因提出的數據與分析。

申請完這些認證也有助於行動基因擴大自己的客戶族群,目前行動基因主要經手的檢體來自於各種研究計畫,他們協助醫師分析患者的檢體,讓醫生進行臨床研究。接著等公司完成ISO及CAP認證,他們會把客戶範圍擴及到臨床定序,實際完成他們的目標,將定序、分析結果提供給醫師作為治療依據。而第三種客戶則來自於藥廠,當藥廠要進行藥物臨床測試時,若可以知道受試者的基因訊息,則更有助於判斷藥物對於什麼基因型態的病患比較有效。

「病患的市場是最大的,藥廠和研究案都是其次。」陳華鍵簡單分析,臺灣每年大約增加十萬個癌症病患,假設有1%的病患願意做基因檢測,那就大概有1000人。「當然1%實在太少了!」一般民眾對於這樣的檢測技術鮮少了解,要吸引到客戶有其困難度,「所以我們希望可以慢慢教育民眾、醫師,讓他們了解並願意嘗試。」

基因定序沒問題藥物趕上沒?

在基因定序部份,毫無疑問不斷不斷進步的次世代定序技術,以及基因圖譜分析能力的演進,讓我們能在不同的病患中找到個人化的基因特徵。但找到這些基因突變後,我們有這麼多藥、治療方法能夠因應嗎?

陳華鍵分析,目前美國FDA通過的標靶藥物有39個,「兩年後可以增加一倍!」他說正在做臨床測試的藥大約有400個,這些藥大多都針對120個與癌症相關的基因突變上。雖然400個不會全數通過,但是可以預期再經過3~5年可以用的標靶藥物可以到達7、80個左右。

增加一倍就夠了嗎?或許也還沒有辦法這麼絕對,不過陳淑貞認為,在行動基因持續累積基因檢測數據的過程中,或許又能發現重要的突變位點,為未來發展癌症標靶藥物提供新的目標。

未來:擴大、西進

行動基因將基因檢測運用在癌症治療上,已在臺灣打下了一定的基礎。「癌症這個領域的分析複雜度非常高。」陳淑貞這麼說。而陳華鍵也補充說道,未來3~4年應該都還是會專注在癌症治療這一塊,但在樣本的種類來源可能會更擴大。除了現有的福馬林包埋腫瘤組織切片外,還會加上血液中循環癌細胞的定序和分析。血液中的循環癌細胞是從原本腫瘤的位置脫離,進入血液中的癌細胞,通常是癌細胞轉移的重要指標。陳華鍵表示,分離循環癌細胞部份將會與外界合作,而行動基因需要突破的難題是癌細胞分離過程中,細胞核染色對於基因的破壞,以及數量稀少的問題。

西進中國是行動基因近期主要發展之一,薛博仁表示目前已經積極在中國北京積極洽談,今年應該就能在這部份有所進展。未來也可望在進軍中國後,再往新加坡發展。

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