丹參的效用―從心血管疾病的治療到抗癌

作者/鄞偈帆(國立臺灣大學分子與細胞生物學研究所博士班學生,研究領域為癌症藥物相關機制探索)、高士傑(國立臺灣大學分子與細胞生物學研究所碩士班學生,研究領域為癌症藥物相關機制探索)、阮雪芬(國立臺灣大學分子與細胞生物學研究所、生命科學系、生醫電子與資訊研究所、基因體與系統生物學位學程教授)

從神農氏嚐百草,到東漢末年的神農本草經,以及16世紀詳細記載各個中草藥的《本草綱目》(李時珍撰寫),至此對於中草藥的藥效了解越來越清楚。現代人面對的疾病變得複雜且棘手,於是藥物的開發也就不只侷限於有機化學合成,越來越多的藥物或化合物,都是從中草藥萃取提煉。有些化合物剛開始的來源是中草藥中的特定成分,了解其結構之後,再運用有機化學或是微生物來合成這些具有功效的物質。像是市面上常見的靈芝、人蔘及冬蟲夏草是目前使用頻率最高的中草藥,而且常被當作藥物或保健食品。近年來對於中草藥的開發更顯重要,不管在國內外許多藥廠都爭相投入大量研發經費。除了靈芝、人蔘及冬蟲夏草之外,丹參是被研究許多的中草藥之一。

何謂丹參?

丹參(Salvia miltiorrhiza)是一種唇形科多年生草本植物,源自植株乾燥根,因顏色呈紅色,而其療效也同樣來自於它的根。中國大部分的地區均存在丹參,所以又名赤參、紫丹參、紅根,主要盛產於四川、江蘇、安徽、河北和山西。丹參首先出現於《神農本草經》,本經由於丹參本身沒有毒性,因此把它歸列為上品藥材。丹參在明朝的《本草綱目》記載具有活血、通心包絡及治疝痛;而在傳統的中藥用途為活血調經,再搭配各個不同的中草藥,例如香附、當歸、芍藥和益母草等,可以幫助婦女月經不順或是失調;它也具有安神功效,搭配酸棗仁、柏子仁等可以幫助焦躁失眠的患者;除此之外,丹參也可以去瘀止痛,主要是用於治療關節紅腫熱痛,及風濕病痛和大部分的瘀血。

丹參的功效

丹參研究越來越普及,或許是為了治療現代人類的文明病,例如心血管疾病和癌症。原本只在中醫有著「一味丹參散,功同四物湯」、活血調經、涼血消癰及安神的功效,現在丹參也被應用在臨床藥理醫學。除了治療心絞痛、心肌梗塞以及缺血性中風等心血管疾病之外,還可以增強心肌收縮力和擴張冠狀動脈,增加其血流量,並具有抑制血小板聚集和血栓形成的作用。有研究指出丹參在家兔實驗中能降低血脂,並且能抑制冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成。目前中國的廠商把丹參製作成藥劑或是膠囊,用於治療和預防心血管疾病。此外,丹參還有護肝的作用,主要是因為丹參中的隱丹參酮,可以防止由酒精所引致的肝細胞死亡,而且也可以防止酒精所導致的脂肪積聚和脂肪酸的生成。

同樣跟心血管疾病一樣是現代病之一的癌症,是許多生醫學家試圖要解決的重要疾病之一。目前丹參被用於許多癌症的治療研究,丹參的萃取物能夠有效地抑制乳癌、前列腺癌、大腸癌、肺癌、肝癌、血癌以及胃癌細胞的代謝機制,改變癌細胞能量產生及所需營養物質的平衡,或者是抑制癌細胞的生長及增殖能力,降低癌細胞的轉移及侵略能力。

丹參的研究及作用分子機制

丹參成分的研究
在純化中草藥成分的技術最常見的是高效液相層析法(high performance liquid chromatography, HPLC),它可以把丹參的成分個別分離出來。高效液相層析法利用每個成分在靜相和動相之間的分布係數不同,簡單來說就是親和力不同,會造成每個物質在管柱停留的時間長短不同,便可把樣品中不同的物質分離出來。丹參已有70多種成分被分離和純化出來,可以分成脂溶性和水溶性的化合物,水溶性的酚酸衍生物約有27個,最主要的活性成分為丹酚酸類,有丹酚酸A-K(Salvianolic acids A-K)、迷迭香酸等;丹參的脂溶性成分則已有50多種二萜化合物被鑑定出來,其中大多數為丹參酮類,包括丹參酮I(Tanshinone I)、丹參酮ⅡA(Tanshinone ⅡA)、丹參酮 ⅡB(Tanshinone ⅡB)等,而丹參酮ⅡA佔藥材中比例的0.1~0.9%,也是脂溶性中主要活性成分。

圖一為丹參的化合物效用研究結果。水溶性的丹酚酸類,以丹酚酸B為主,它是研究較多的丹酚酸之一。丹酚酸B具有抗氧化功效、能清除體內的自由基及抑制脂質過氧化反應,其抗氧化的能力比起維生素C、維生素E和甘露醇這些目前常見的抗氧化物質都還要高,是目前已知優質的抗氧化天然化合物之一。此外丹酚酸B也具有保護腦部缺血、減輕心肌、心臟微血管缺血再灌注的損傷,並可預防動脈粥樣硬化斑塊的形成;丹酚酸A用於心絞痛、急性心肌梗塞及視網膜中央動脈栓塞。


而另一組脂溶性的化合物包含了隱丹參酮,它具有抗氧化、抗衰老功能、對心絞痛及心肌損害有一定的療效,它也具有抑菌作用。丹參酮ⅡA的功效研究為次多,它能改善冠狀動脈循環、抑制血栓疾病發生和改善心律不整,也有研究顯示丹參酮ⅡA對於老鼠腦部損傷之缺氧性貧血具有部分保護作用、並能延長小鼠耐缺氧時間,減輕缺氧引起的心肌受損,且也具有改善心肌收縮力、促進心肌再生和抑制心肌梗死之發炎反應。另外丹參酮ⅡA也和心肌中粒線體的自由基清除有關,能抑制體內的密度脂蛋白氧化,即抗氧化的效果。然而由於丹參酮ⅡA不易溶於水,因此經過磺化而得的一種水溶性物質丹參酮ⅡA磺酸鈉(Sodium TanshinonⅡA SilateA)便能克服此一缺點,使丹參酮ⅡA能溶於水,且功能也不會喪失,許多研究也是藉由將丹參酮進行不同的修飾以改變其生物活性。

運用高通量解析丹參化合物
隨著科技演進, 大量結果的產生帶著我們進入了高通量(high-through put)的時代。高通量即是利用自動化系統,在短時間內同時處理大量樣本的試驗分析,並能產生高通量的資料。常見的高通量技術有蛋白體學、核酸微陣列(microarray)及次世代定序(nextgeneration sequencing)。蛋白體學主要採用質譜儀(mass spectrometry),利用物質的荷質比分析其中所含的蛋白質表現量。核酸微陣列及次世代定序可以協助我們在短時間內得到快速且大量的核酸序列及基因表現數據。圖二藉由比較丹參化合物或丹參酮ⅡA處理胃癌細胞的實驗組和控制組來對照說明,研究中收取不同時間點的細胞內蛋白質或核酸,分別進行蛋白質體或是基因體及轉錄體的分析,可以得到丹參化合物影響胃癌細胞內的蛋白質或mRNA的變化資料,進一步運用生物資訊資料庫的統整及功能性分析,就可以快速地釐清丹參化合物在抗胃癌的作用分子機制。


圖三為我們最近的研究成果,我們整合次世代定序轉錄體和定量蛋白體的方法,透過網路生物學與功能性分析,了解丹參酮ⅡA的抗胃癌分子機制。在腫瘤細胞常見的生理機制中,其中很關鍵的即是醣類的代謝轉換,丹參酮ⅡA則是藉由抑制胃癌細胞的醣類代謝。丹參酮ⅡA抑制在糖解作用中幫助癌細胞利用葡萄糖產生能量的一個重要酵素,並阻礙癌細胞經由乳酸進行轉換成能量來源葡萄糖,於是糖質將無法新生,因而造成胃癌細胞營養能量來源不足,產生細胞逆境壓力,包括使癌細胞的DNA受損,因而影響癌細胞通往死亡的命運。同時丹參酮ⅡA也會影響胃癌細胞中細胞骨架的重組,使細胞停止生長,甚至最後走向細胞凋亡的結果。


利用高通量技術也可以篩選出潛在療效的藥物,其中丹參中的丹酚酸B便是利用高通量篩選(high-throughput screening, HTS) 技術挑選出的化合物,篩選出具有和CD36蛋白拮抗的物質,而CD36蛋白目前研究已發現和引發血管發炎疾病的機制有關,因此丹酚酸B是個具有潛力的抗動脈粥樣硬化劑。

結語

我們知道丹參的功效有許多,包括治療心血管疾病及癌症。運用高通量技術,可以讓我們快速了解丹參化合物的作用分子機制,由此所得到的資料相較於以往將更豐富,也能提供更多的研究成果,作為醫師治療上的策略及方向的參考。

延伸閱讀
1. 曾英傑等,〈丹參萃取物之藥理與生理活性之研究〉,丹參的藥理研究,行政院農業委員會,2011年12月15日。
2. Lin, L. L. et al., Integrating Transcriptomics and Proteomics to Show that Tanshinone IIA Suppresses Cell Growth by Blocking Glucose Metabolism in Gastric Cancer Cells, BMC Genomics, Vol. 16: 41, 2015.
3. Li, Y. C. et al., Extraction of Three Tanshinones from the Root of Salvia Miltiorrhiza Bunge by Supercritical Carbon Dioxide Fluid and Their Analysis with High Performance Liquid Chromatograph, Chinese Journal of Chromatography, Vol. 20 :40-2, 2002.

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