關於臺灣的神經科學研究

作者/黃正球(聖路易斯華盛頓大學麻醉學科博士後研究員)

幾週前看到孫以翰老師在生命科學論壇,徵詢關於臺灣神經科學未來方向的討論,雖然覺得自己人微言輕,但還是想表達點什麼,剛好孫老師五月底又公告了臺灣腦科學專案的先導計畫,趁此時機把自己的一些感想表達出來,希望拋磚引玉,大家可以切磋討論。

一直覺得和肝炎癌症及其他傳染疾病(人畜漁禽)比起,臺灣的神經科學研究從來都不是政府支持項目之中的顯學。好不容易過去十多年經由吾師執輩的努力耕耘推廣,加上近幾年返鄉奉獻的新進人才,開始在臺灣打造出一種欣欣向榮的神經科學研究氛圍。從大學的神經腦科腦心認知等所,中研院的神經科學研究計畫(Neuroscience Program in Academia Sinica, NPAS),到日前的「腦趴」和整合型腦計畫,第一次讓人有種心咚咚跳的興奮感與期待:大學老師當年規劃的藍圖,也許真的有落成大樓的一天。

目前看來,臺灣的腦科學計畫大方向鎖定在慢性疼痛(chronic pain)和神經退化(neurodegeneration)兩區,以及為研究這兩大題目而發展的神經科技(neurotechnology);然後模式動物方面則鎖定在果蠅與小鼠,這兩種被廣泛使用並有許多遺傳工具的物種上。這兩個方向我其實沒什麼意見(畢竟其一和自己做的題材相關),但我知道眾口難調,神經科學的研究領域太廣,怎麼選都會有人不滿意,「跨領域」整合計畫的準備時間對大部分有興趣的前輩來說,也似乎過於倉促。臺灣的研究方向其實一直以來都滿多樣性的,我猜如果腦計畫提供的經費和資源夠多的話,應該會吸引更多研究者靠攏,但也許會間接犧牲掉以往的多樣性?

而我想提出討論的,其實並非臺灣神經科學應該發展的方向,而是三點有關基礎建設上的建議。

一、培養有生物加上計算背景的研究者,發展能處理大數據甚至建立模型的人才(如Marr和Albus對於小腦皮層功能性的理論模型)。大數據的範圍從神經電生理訊號,神經影像(顯微結構與功能性造影),到複雜的動物認知行為計量都包括在內。就我看來,拆解靜態的神經元聯結體(connectome)這件事在國外已經發展很久了,兵家必爭。接下來的重點是功能性神經迴路(functional connectomics)的探索,尤其是與情緒和認知行為有關的神經迴路,在慢性疼痛或一些神經退化疾病病程中的變化。這種4D的研究,最終會產生海量的數據,怎麼樣穩定儲存提取,自動化分析處理到後分析建立數學模型,將來一定會需要熟知生物和電腦的通才。

二、發展一個真正國家級,有完整制度能符合國際飼養育種標準 (germ-free/SPF/minimal disease status)的實驗動物中心,強調這一點的原因是有許多研究證明遺傳品系、生活環境與體內微生物相(microbiota),對小鼠的生理與行為有極大的影響,所以一般校內單位裡「雞兔同籠、蛇鼠一家」的飼育狀態是無法符合國際標準的。這樣一個動物中心除了能提供中心內既有實驗動物健康上的保證外,與國外知名動物供應商互通有無起來也會更加便利省時。中心內可提供由共同經費支持的行為及生理研究室(有點類似像目前的臺灣小鼠診所)、醫學影像研究室,以及供成員特別需求的獨立行為測試間。更重要的是,中心內一定要有能設計並製造基因改造小/大鼠的收費服務,我知道臺灣目前眾多的動物中心,只有幾間能提供拍胸脯保證的產出,但一旦需求量增加,技術支援所花費時間與準確性會是個考驗。最後強調一點,以慢性疼痛和神經退化兩大研究主題為例,小鼠從飼育、手術建立模型到數據採樣所需的週期相對漫長,那麼勢必要預先設想鼠房供給量及流動性,以解決研究人員「黃金飼鼠、鼠滿為患」的苦惱。

三、建立一個實驗用病毒中心或核心實驗室,在國外這樣對外收費販賣以病毒(AAV, Lentivirus, maybe Rabies virus and HSV)為載體,表達各式遺傳工具的中心已經非常成熟(如U Penn and UNC)。 現代神經科學的必要工具如螢光蛋白、光通道蛋白(如Channelrhodopsin-2等)、合成配基專屬受體(Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs, DREADDs)和鈣傳感蛋白(GCaMPs),雖然已有不少基因改造小/大鼠可用,但更方便有效的方式經常是採用腦立體定位手術,將這些表達工具的病毒微量注射到鼠腦的特定核團中,一則能利用Cre-loxP系統專一地表現在指定的神經細胞中,二則快速且表達量高,可以批量準備要拿來做行為測試的小/大鼠。順帶一提,將胚胎幹細胞或誘導型幹細胞分化為各類神經細胞的實驗手段,也相當倚重於病毒載體的運用;近年來已有不少成果顯示,利用病毒為載體外加特定組合的轉錄因子,能將病人皮膚的纖維母細胞分化為成熟的神經細胞(例如多巴胺神經元和周邊感覺神經元),這類以人類細胞模型研究疾病的方法,在人體屍捐組織(human cadaver tissue)十分難求的臺灣,想要進行疾病相關的轉譯研究(translational research),也許是個能折衷取益的方向。臺灣的病毒研究相當紮實,基礎學者也很多,若有經費和法規支持,要成立這樣的實驗病毒中心應是輕而易舉,甚或能更進一步開發新工具,也算是腦計畫帶動的一項有利副產品。

腦科學專案研究計畫

這個整合型腦計畫,投注目標為慢性疼痛和神經退化性疾病兩大項,我就目前在從事的疼痛/瘙癢研究,傳達一下在這裡學習到的觀念,神經退化方向就沾個邊,歡迎討論指教。

疼痛(Pain)這種經驗,就如論壇上陳志成老師所言,是個人主觀的,是人類獨有的。而我們不管是用小/大鼠或是果蠅(成體或幼蟲)所研究的只能說是痛覺(nociception),有了這點認知之後,另一個觀念就清楚了:模式動物就只是模式動物,不要想單一物種或某一疼痛模型能完全模擬病人所經歷的「痛」。

疼痛研究在國外的學界或業界長久以來都是重點,原因就是因為有太多受慢性疼痛所苦的患者(各式引發疼痛的疾病加總起來,全球約有15億患者),商業市場大,痛起來難受,納稅人繳錢也甘願。這下好了,不管在學校或藥廠對於疼痛的基礎研究都蓬勃發展, 這隻基因剔除(knockout)老鼠不太痛,那隻基因轉殖(transgenic)老鼠痛得半死,二十幾年來,研究者找到的分子標靶可真不少,但是從嗎啡及其衍化物之後,新開發的止痛劑在臨床試驗中對慢性疼痛有效的少之又少,加巴噴丁(Gabapentin) 和普瑞巴林(Pregabalin)這兩個「歪打正著」的鈣離子通道結合劑,顧名思義當初還是想設計來攪和γ-氨基丁酸(GABA)這條通路的!

然後兩個難兄難弟NK1R( P物質受體,在疼痛的神經迴路中主要表達在脊髓背角的傳遞神經元)和TRPV1(辣椒素受體,主要表達在背根與三叉神經元),其拮抗劑在小鼠模型裡都對止痛有效的不得了,是明星來著,可是前者在臨床試驗中的表現比安慰劑(placebo)好不了多少,後者則是造成體溫異常升高(hyperthermia)的生理反饋! 藥廠一看苗頭不對,於是紛紛掉頭找其他獵物(神經生長因子、鈉離子通道等),或者裁撤自己的疼痛研究分支。不過前者在新的臨床測試報告裡轉黑為紅,據說對慢性瘙癢和化療止吐滿有效的;後者則是大家不死心,繼續開發尋找具有感道特定性(modality-specific)的結合物 。

以上基礎研究進展迅速,但疼痛藥物開發艱辛的例證,主要原因我認為可能有幾點,第一是診間裡病床上,每一個疼痛病人的原因都不盡相同,每一個患者的體質(genetics/epigenetics)也相異,底層相關的分子與神經機制其實非常難抓。第二是從急性疼痛到慢性疼痛的病程其實有很多層次的神經可塑性參與,從周邊到中樞,從體感到情感認知,都不是在實驗室裡單一物種及疼痛模型能仿製的。第三則是可能一竿子打翻的原因:人的疼痛經歷和神經機制遠比老鼠果蠅們複雜! 加上我們實驗者沒有選擇採用最適合的疼痛模型,探測和臨床上最相關的症狀。

比方說, 大部分動物模型中所量測的痛覺都是「誘發性的反射行為(nocifensive behavior)」,可是慢性疼痛病人會到診間的原因,大多時候是主訴的「自發性感知痛」。近年來雖然有研究者陸續發表可以讓老鼠自己報告即時痛覺(ongoing nociception)的行為測試(wheel running, grimace scale and conditional place preference/aversion),但這些測試採樣其實滿花時間精力的,也時常存在著動物行為實驗中無法避免的變異性。另外,拾人牙慧一下,哈佛的馬求富教授(Qiufu Ma)來敝校演講的時候提到,他認為目前在小/大鼠上測試痛覺的方法,大多數是在測試以皮膚感覺為主的冷熱痠麻痛,而非經常困擾病人的肌肉、關節、骨頭和內臟疼痛之苦。再者,在因乳癌切除乳房病人的主訴中,她們抱怨的常常是穿衣服摩擦造成的動態觸誘發痛(dynamic allodynia),這類疼痛一般無法被嗎啡類藥物所抑制,而我們在實驗室小/大鼠身上常用馮佛雷纖維(Von Frey hairs)測試的,卻是可以被嗎啡類藥物所治療的靜態觸誘發痛(static allodynia)。

前述對於慢性疼痛研究和藥物開發的景況,除了自身的經驗,也集合了一些業內研究者的反思,寫此用意並非撥冷水阻扼發展,而是希望臺灣的腦科學計畫能夠認清挑戰對手,大家腦力激盪制定研究策略,以及促進「有志一同」的跨領域合作。

針對疼痛及神經退化的研究,臺灣的神經科學群如何策動群力、發揮優勢,以下是筆者對臺灣腦科學計畫的期盼:

一、由於選定的兩大方向最終都和臨床治療息息相關,可是目前規劃似乎只著重於基礎研究發展,我的經驗(和困擾)是這樣做最終會讓實驗執行者有很大的無力感!經費拿到了,成果出爐了,文章發表了,病人們還等在床榻上。我的建議是除了模式動物,可以加上以分析病人群體基因組資料(比方說最近劍橋大學的PRDM12與先天性無痛症研究)、特定病患群生物檢體(例如臺大的CXCL1與嗎啡類藥物耐受性研究)、人類腦功能影像與心理物理學(psychophysics)測試之類的大計畫分項,當然,這得看政府五或十年內願意持續投資多少經費給「腦科學計畫」,夠不夠支持以上所述的研究。

二、不管是慢性疼痛或神經退化性疾病,最了解病人的應該不是我們這些坐實驗桌的人,而是那些執行臨床工作的醫生護士治療師,是不是有可能讓申請到這些整合型計畫的主持人及實驗室執行學生,能有陪診患者,進一步了解患者所需的互動機制?這樣,我相信即便是回到實驗室面對果蠅或小鼠,都會對某疾病有更深入的思考,更貼近臨床所需的實驗設計。國外目前已有許多學校成立轉譯醫學 (translational medicine)的研究生學程,學程裡的學生會有一個指導基礎研究的導師,另外加上一個在臨床看診服務的導師,研究主題也多與解決病人的療癒照護直接相關,第一波畢業的學生除了學術尖塔,更有許多人於生技業和藥廠發展。根據目前的兩大主題推測,受益於臺灣的腦科學計畫的學生,將來的可塑性值得期待,怎麼樣培育這些人才與本土或國際產業接軌,甚至是自行創業開發新藥與新式醫療設備,應該也是個值得思考的問題 。

三、臺灣發展腦科學的優勢在哪?以慢性疼痛為例,傳統的中草藥與針灸療法,配合上腦造影技術及生物檢體分析,當然是一個可行的方向;東西方文化宗教差異,對疼痛病人在情緒認知上,甚至是藥物作用上的影響也是個有趣的問題。此外,近來有越來越多的疼痛研究者開始向大自然尋求解藥,從常見的大麻到令人難以想像的蜘蛛毒素,皆有可能將來利用在緩解或治療慢性疼痛之苦。臺灣在傳統毒物毒理學上的根基深厚,與現代神經科學的觀念結合後,可望能帶來更新穎實用的發現。

最後引用2012年諾貝爾生理醫學獎得主山中伸彌(Shinya Yamanaka),日前在南韓開會時所講的一句話,與各位先進共勉: The mission is not papers but treatments.

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