藥物開發評估利器—目標產品概況簡介

作者/謝愷、陳恆德(任職於臺灣生技整合育成中心Si2C)、葉嘉新(任職於臺寶生醫股份有限公司)

生技醫藥產業是集合醫學需求、知識、人才、技術、資金、專利、法規與商業模式的高風險高報酬的高進入門檻產業。生醫產業研發投入資金龐大且期程長,一個新藥的開發,往往需要超過10億美金以及10到15年的投入,方能在藥物上市後得到回報。然而其上市後的市場是全球的,在特定時間內利潤獨佔且極其優渥,使得生醫產業的要角通常都是成立數十年甚至超過百年,資本額達數百億美金的國際大藥廠。雖然如此,臺灣的生醫產業人才濟濟、科研實力堅強、資本市場蓬勃、醫學訓練紮實、專利與法規也都積極與國際接軌,加上政府的大力支持,使得近年來臺灣的生醫產業發展迅速。

藥物研發的成功機率低,在體外與細胞內具有療效的先導藥物,大部分都因動物模式無法證實其療效、藥毒理或藥動特性不佳、臨床試驗可行性低、市場專利缺失或法規考量等因素而無法進入人體試驗。就算進入臨床一期試驗,以抗癌藥物開發來說,胰臟癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌等試驗用藥,也只有2.3~5.7%最終能獲得藥物上市許可。所以提升藥物開發成功率,對研發者、投資者、藥廠、醫界、患者、醫療保險與政府均有重大意義。

依據2013年刊登於Nature Reviews (Drug Discovery)期刊的研究顯示,藥物研發成功的要素與公司的大小、位置、藥物分子特徵以及產品市場大小均無關聯,與治療領域和產業聚落有些微關係,卻與科學敏銳或合理的判斷(scientific acumen or good judgment)有最大的關聯,其中尤以能否及早終止不具競爭力計畫之判斷力,和研發成功關聯性最高。這意味著,不論小公司或是小國家,只要能敏銳掌握科學成功要素,並擁有正確的判斷與決策力,就能大大提升新藥開發的成功機率。

藥物開發的期程如此長,花費如此高,所涉及的因素又如此多,如何做出科學合理的判斷?如何有效率的溝通與檢驗各個面向的數據?如何確保藥物開發方向的最適化?是否具有市場競爭力?是否應繼續支持或終止此開發案?試驗用藥物是否達成法規單位的要求?上述的所有問題都可藉著「目標產品概況(Target Product Profile, TPP)」的設定來加以檢視。

TPP是以藥品說明書(drug package insert,即俗稱之仿單)所敘述的事項為範圍依據,針對開發目標的藥物研發總論。藥品研發的成本方面,只有極小部分是藥品生產製造的花費,其他的支出都與仿單上的敘述有關,亦即「研發成本」。TPP一般依研發者與出資者間的共識來製作,目的在了解研發標的藥物具開發競爭力之合理預設階段性達成目標,依此可作為開發策略分析、開發目標達成評估、Go/No-Go決策制定、數個產品線優先順序排定與資源分配、投資或募資評估考量以及開發者和法規單位溝通的工具。藉著逐項定性與量化的比較,TPP可使人迅速了解此開發藥物之差異化競爭優缺點以及法規對此類藥物的最低要求。也因此,隨著藥物開發的持續進行與競爭環境(competitive landscape)隨時間之動態變化,TPP也需要不斷的更新與定義,以掌握此開發目標的最新狀態,並對其做出最適當的開發、投資策略甚或終止之決定。

TPP最早是由國際大藥廠各自所發展出來的內部評估與溝通工具,時至今日,各大藥廠對TPP仍有各自的評估版本。有鑑於TPP在跨領域溝通上的優勢,美國食品藥品監督管理局(FDA)藉著與大藥廠的交流,開始發展自己的TPP版本,以便內部與新創公司間更有效率地溝通。經過10年的研究,FDA於2007年推出針對產業界與內部審查員的TPP版本,並開始非強制性的推廣TPP作為科研者、藥物開發者、投資者與法規單位間的溝通與評估工具。我國在臺灣生技整合育成中心(Si2C)與生技醫藥國家型科技計畫(NRPB)推動下,參考美國史丹佛大學SPARK計畫案源輔導作法,從2014年開始,有關生技新藥與醫材的科研計畫補助申請表中,也都包含TPP的撰寫。

TPP並沒有嚴格的固定格式,依著藥物種類(如小分子、大分子、細胞療法等)不同,以及藥物開發的不同研發階段(hit/lead/candidate),所強調的重點也有所區隔。TPP撰寫的主要精神是從後往前推,以完成兼具市場競爭力及法規單位最低要求所製成的,希望被放進仿單的研發陳述總結整理,而FDA版本的TPP最終的資料也將成為仿單的一部分。可以說FDA版本的TPP的撰寫與更新就是以完成仿單為目的之藥物研發過程與資料紀錄。至於業界的TPP則更強調商業價值、競爭者分析與開發目標。因不強調創新性,只側重競爭優勢、可行性評估、風險管控與法規要求之最低目標Go/No-Go設定等,所以TPP撰寫一般不受研發者的喜歡與重視,但卻是藥物研發的「紀律」所在。

藥物開發計畫評估一般從反方向,也就是從臨床使用端來評估其計畫的發展潛力與成功機會,而TPP的撰寫也是如此。以下就計畫評估的五個主要方向加以說明:

1 . 市場競爭性: 首先評估預期適應症之未滿足醫學需求(unmet medical need)、適用族群、市場、新市場建立難易度、製造成本、預期售價、與現行治療與研發對手的競爭分析以及智財權分析,畢竟新藥開發需投入大量資源,無法回收的開發案將找不到投資者。

2. 法規可行性:法規單位的審查經驗(如guidance)與先前案例對藥物開發有策略上的影響,加上孤兒藥、快速通道等快速通關路徑,均對開發成本、試驗規模與所需時間有所關連。

3. 臨床試驗可行性:可作為臨床試驗的病人數目(即收錄病人的難易度)、試驗規模與期程、臨床檢驗成本、臨床試驗風險與醫師使用新療法意願等,都會影響臨床試驗之可行性。美國國家衛生院(NIH)所建構的臨床試驗資料庫(clinicaltrials.gov)可提供相關臨床試驗的公開資料查閱,對評估臨床試驗可行性極有幫助。

4. 動物模式對人的可預測性:包含生物標記(biomarker)、藥毒理與藥物器官分布以及相關動物疾病模式之使用劑量的人體使用預測。不具觀念驗證(proof of concept)預測性的動物模式,不論其藥物療效與安全性的結果多好,都無法體現其預測人體使用的價值。

5. 明確的開發步驟:包含有效性(體外、細胞、體內實驗)、安全性(毒理測試)、臨床藥理(藥物動力學ADME、半衰期、蛋白質結合等)、劑量和給藥(劑型、劑量、給藥頻率及給藥途徑等)。對於臨床前的藥物開發來說,明確的開發步驟能減少不必要的實驗、降低開發成本並增加進入臨床試驗的成功機會。

TPP的撰寫有資料收集、競爭者比較、決策依據等特性,所以在敘述上不僅要精簡、正確、數量化,還要經常更新,以引導開發者朝終極目標邁進。一個試驗藥物與一個適應症寫成一個TPP,若此試驗藥物有多個適應症,建議寫成多個TPP,因不同適應症面臨的競爭藥物會有所不同。競爭者不僅包含現存的注意標準(standard of care)或黃金標準(golden standard),還要包含進展快的試驗藥物。作為溝通與決策工具,數量化而非定性的「很好、很高」是撰寫TPP的重要原則。在研發早期,許多欄位空白或填上假設性的「門檻數據」是允許的,等到有數據時再行修正。作為動態性的溝通與決策工具,除了將所完成的試驗資料正確完整的填進去外,應每半年至一年更新一次競爭者分析,以確實掌握市場脈動。

下表範例修正自史丹佛大學SPARK機構的TPP範本,較適合學界藥物開發者使用。表上所呈現的每個數據都要有所依據。此範例所提供的框架,將有助於讀者了解整個藥物研發目標中所有的醫學或商業信息,並促進雙方(即填寫者與閱讀者)間的相互理解,提升藥物研發的成功率與效率並節省時間。由於每個計劃特性不同,每個TPP也應針對個別計畫而有特定項目之增刪。

經過多年的使用經驗, TPP在藥物研發的好處已廣為FDA與國際大藥廠所肯定。TPP的撰寫如同房屋建案,若藥物研究與開發者無法推出迷人的建案(TPP),如何說服買家(經費補助單位∕廠商∕投資人∕法規單位)投資?TPP的撰寫有助於藥物研發各階段(尤其是早期)各項數據的競爭態勢與里程碑設定,可降低研發失敗的風險,並縮短整個研發的周期。這也是Si2C與NRPB願意在選題制度上推動TPP撰寫,以及本文撰寫的宗旨。

藥物研發是一條漫長的道路,成功所獲得的榮耀往往是努力不懈、堅持多年的結果。所以唯有做其所愛,愛其所做,才能在沒有眾人掌聲下,持續奮鬥,為新藥研發貢獻心力。


延伸閱讀
1.Ringel M. et al., Does size matter in R&D productivity? If not, what does? Nat Rev Drug Discov, Vol.12: 901-902, 2013.
2.Target Product Profile - A Strategic Development Process Tool, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.
3.Daria, Mochly-Rosen and Kevin Grimes, A Practical Guide to Drug Development in Academia, The SPARK Approach, Springer, 2014.

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