2015年拉斯克獎

今年(2015)9月8日,美國拉斯克基金會公布了2015年拉斯克獎(Albert Lasker Award)的獲獎名單,獎勵在醫學科學上有重大貢獻的科學家。拉斯克獎設有三個獎項,分別為基礎醫學研究獎、臨床醫學研究獎及公共服務獎,而本屆得獎者包含三位科學家及一個非營利團體。

臨床醫學獎-打開抗癌新曙光
臨床醫學研究獎(Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award),頒給德州大學安德森癌
症中心愛利生(James P. Allison)醫師,肯定他研發癌症免疫療法,打開治療癌症新天地。他發明新策略,阻撓一種會限制身體免疫系統過度活化的受體,進而活化T細胞以消滅腫瘤。此療法有兩個重大突破:第一、跳開傳統思維,以免疫T細胞為治療目標,而非腫瘤細胞;第二、活化的T細胞也能認出突變的癌細胞,避免傳統化療產生的抗性,為治療癌症帶來一新希望。此法使罹患晚期黑色素瘤患者的存活期,從一年延長到十年,功德無量。

T 細胞能藉著其表面上的T 細胞受體(T cell receptor, TCR)和抗原表達細胞(antigen-presenting cell, APC)上含外有抗原的主要組織相容性複合物(MHC)結合,另一組CD28受體蛋白和APC上的B7分子結合,兩組同時被激化,方足以活化T細胞。意即兩把鑰匙同時打開鎖,門才能打開。1990年代,科學家分析CD28基因排序發現和T細胞上另一受體CTLA-4很類
似,但CTLA-4只有在T細胞被活化後才表達。CTLA-4功能為何?活化或去活化T細胞,眾說紛紜。

1990年代,愛利生認為刺激活化的T細胞受體和阻礙去活化T細胞的受體效果一樣。1994年愛利生和加州大學布魯斯通(Jeffrey Bluestone)分別證明CTLA-4功能乃抑制T細胞,以避免過度活化,造成自體免疫疾病。CTLA-4基因刪除老鼠的實驗顯示,缺乏CTLA-4的老鼠,體內充滿T細胞,證明CTLA-4抑制T細胞增生;也解釋先前癌症疫苗失敗,可能肇因於在過程中啟動免疫反應的煞車機制。愛利生推測阻止CTLA-4產生的煞車訊息,可活化T細胞以對抗癌細胞。他和博士後研究員利希(Dana Leach)研發出抗CTLA-4抗體,打入腫瘤老鼠後,腫瘤消失。相對之下,沒有治療或打CD28抗體的對照組老鼠,腫瘤則繼續生長。

愛利生將此想法帶入臨床並尋求企業協助,許多製藥公司對此不以消滅癌細胞為目標的技術不敢認同,同時老鼠缺乏CTLA-4產生自體免疫副作用後,也讓科學家卻步。他終於說服老友經營的生技公司Medarex,其擅長利用老鼠製造人類抗體,製造出單株抗體易普利姆瑪(ipilimumab),能和CTLA-4結合並去活性。

Medarex展開一項以不同型癌症為主的小型臨床試驗,包括轉移性黑色素瘤,效果不錯。但副作用也令人擔心,原因在於治療效果的評量乃先前為化療所量身製訂,未必適合免疫療法;傳統強調反應快慢及腫瘤是否縮小,乃適合以直接破壞腫瘤為主的化療藥物。相對之下,免疫療法則需要時間,且腫瘤未必一治療立刻縮小。

紐約史隆凱特琳癌症紀念醫院和波士頓達那法柏癌症中心也和BMS藥廠合作,建立免疫療法處理原則,並開發治療副作用的方法。2010年,以ipilimumab治療轉移性黑色素瘤第三期臨床試驗結果,治療後五分之一患者存活達四年,有別於先前一年存亡率50%。2011年FDA允許使用ipilimumab治療末期黑色素瘤。

同一時期京都大學本庶佑(Tasuku Honjo)醫生,也發現第二個T細胞表面受體,能阻止T細胞活化,和CTLA-4經由不同的訊息傳遞路線。缺乏PD-1的老鼠仍然健康,成年後才出現免疫問題,證明利用抗PD-1治療腫瘤,產生的副作用小於抗CTLA-4的抗體,Medarex也開發治療PD-1的抗體,結果對治療小型肺細胞癌、黑色素瘤及腎癌有效,也肯定單一藥物能增強免疫系統,對抗不同癌症。

愛利生不屈不撓觀察入微,勇於思考,從實驗中逐一抽絲剝繭,終於開花結果,重新活化身體免疫系統,提供抗癌新方式,獲獎乃實至名歸。

基礎醫學研究獎-DNA修補系統
而基礎醫學研究獎(Albert Lasker Basic Medical Research Award)頒給羅格斯大教授威特金(Evelyn M. Witkin)及哈佛醫學院醫生愛爾居(Stephen J. Elledge)博士,肯定他們發現DNA受損時,細胞反應的分子機制,以保護基因組的完整性。

威特金以細菌為研究材料,首先證明存在DNA修補系統,愛爾居則以酵母菌及哺乳類細胞為主,揭開DNA修補的分子機制。兩種系統的程度雖差別甚大,但卻擁有共通原則,經由調控基因及訊息傳遞機制以保護基因組不受內外的威脅以利生存。

DNA修補系統一旦發現錯誤DNA時, 則停止細胞週期。若受損難以修補,則引發細胞凋亡,方能維持細胞品管。DNA修補系統一旦有瑕疵,則易導致癌症、神經退化及免疫失調等疾病。1944年,威特金於冷泉港實驗室,開始研究幅射抗性,當時科學家並未完全了解DNA是否為遺傳物質。X光及紫外線已知能導致某些遺傳改變,但其分子機制並不清楚。

1960年代,威特金推斷DNA受損引發製造有瑕疵的複製酵素,使DNA產生突變。1967年威特金提出紫外線導致細菌突變需要一種特殊蛋白稱LexA,這種蛋白能減少錯誤拷貝蛋白的發生。兩年後,她又發現另一蛋白RecA。LexA能抑制目標基因表達,當DNA受損時,RecA能附著在DNA上,導致LexA分解,而使目標基因活化,延後細胞週期,修補DNA或產生突變
等。威特金接著發現共43個和DNA受損有關的基因。

另一方面,1980年代愛爾居設計細膩的實驗,證明酵母菌及人類細胞也同時存在這個機制。他以酵母菌為材料,將DNA受損有關的基因,分成兩大類:第一類為含瑕疵的DNA拷貝基因,此類基因無法正常複製DNA,產生有如DNA受損般的效果。第二類為「不受DNA受損所誘導的基因」,發現激酶參與調控DNA受損反應,例如:DNA受損時,蛋白質激酶Dun1能經由磷酸化反應,並活化下游蛋白,傳遞DNA受損訊息。他也發現Dun1的上游為Sad-1/Rad53,並發現Mec1及Tel-1兩個基因為Sad-1/Rad53的上游,並屬於ATM家族,ATM基因的突變已知和許多癌症有關。

從人類細胞中,2001年愛爾居發現ATR蛋白,他和ATM蛋白很類似,為DNA受損反應所必需,也需要另外一蛋白ATRIP的協助。2003年發現複製蛋白A(簡稱RPA),能和單股DNA結合,ATRIP同時攜帶ATR,能附著在RPA覆蓋的單股DNA;ATRIP及ATR藉由激酶特性,調控細胞週期、細胞凋亡、老化及免疫等反應。2007年愛爾居更證明,當DNA受損時,ATM或
ATR能磷酸化700多種受質。

兩位科學家抽絲剝繭,揭開DNA受損反應的分子機制,也讓科學界進一步了解生物如何保護基因組完整性。1960年代,人們尚不知DNA是否為遺傳物質時,威特金高瞻遠矚,即推測出存在一和DNA受損有關的機制。1990年代,大部份科學家忙於參與基因解碼及生長訊息傳遞研究時,愛爾居獨具慧眼,發現DNA受損系統中,也能藉由激酶傳遞訊息。兩位學者前仆後繼,打開研究新里程碑,獲獎實至名歸。

公共服務獎-無國界醫生組織
另外, 公共服務獎則頒發給無國界醫生組織(Doctors Without Borders),表彰此團隊於伊波拉疫情爆發時,提供疫區快速且有效的醫療服務。

此獎被喻為「瑞典諾貝爾獎的前哨戰」,自1945年開始頒發,70年來已有86位拉斯克獎得主再榮獲諾貝爾獎,而過去30年已有44位獲諾貝爾獎。

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