怦然心動 心肌細胞快速生長新技術

【本刊訊】半世紀以來,心臟病高居全球死亡率第一位,在臺灣排名十大死因第二位以及個別器官死亡原因首位。以心肌梗塞為例,在缺血幾個小時內大量的心肌細胞就會死亡,即使病人接受溶血栓藥物或心導管手術治療,也無法恢復正常功能,甚至會心臟衰竭,只能等待換心。另外,臨床上也常見癌症病患因為施打化療藥物而產生心臟毒性副作用,也會造成心
肌細胞壞死,病情加重。

中研院生物醫學科學研究所研究員謝清河與研究團隊日前成功找到能夠快速促進人類與老鼠心肌細胞成熟生長的創新方法。由於新藥開發、藥物毒性測試、或發展治療心臟疾病之細胞療法,都需要大量的成熟心肌細胞做為實驗素材,這項突破幹細胞研究的科技,獲國際期刊《細胞報導》(Cell Reports)於9月29日刊登,並選為封面論文。封面是一株梅花,有含苞待放的、也有完全綻放的,分別象徵心肌前驅細胞和成熟的心肌細胞,其中盛開的花瓣上,還可見到細細的橫紋,這是心肌細胞的肌節構造(sarcomeric structure)。梅花象徵的另一個
意義,是團隊九年來辛苦研究,在一番寒徹骨之後終於散發出芬芳。

由於人類心肌細胞無法自體複製,目前科學界克服的方式是以胚胎幹細胞和「誘導式多潛能幹細胞」(induced pluripotent stem cells, iPS cells),促使分化成為可表達心肌特有基因,並且會跳動的細胞。不過這些細胞只能被稱作「心肌前驅細胞」,因為它們不具備成熟的肌節構造和間隙接合蛋白(gap junction protein),只有產生胚胎期的電生理訊號,其收縮力微弱並且無法共同跳動。這些不成熟的前驅細胞不僅無法提供藥理與毒理測試,更有可能導致病患心律不整(arrhythmia)。因此,如何建立有效、穩定且可大量提供的成熟心肌細胞,是當前醫學界面臨的實驗素材關鍵難題。

此次謝清河研究團隊以結合4個微型核糖核酸(microRNA)的方式,成功誘導胚胎幹細胞衍生之心肌前驅細胞發育為成熟的心肌細胞。他們採用合作夥伴華盛頓大學的科技,催生出約80倍數量的心肌細胞,並自行研發出使老鼠心肌細胞於3天成熟、人類心肌細胞於21天成熟的技術。

他們首先將老鼠胚胎幹細胞衍生之心肌前驅細胞與血管內皮細胞(endothelial cell)共同培養,發現可促進前驅細胞的成熟度,使其共同收縮,並產生與成體心肌細胞相似之基因表達、肌節構造與電生理訊號。然後進一步發現,內皮細胞會刺激前驅細胞內多種微型核糖核酸大量表現,包括miR-125b、miR-199a、miR-221及miR-222等4種主要的微型核糖核酸。若將
這4個微型核糖核酸(miR-combo)同時轉送入老鼠或人類的前驅細胞裡,即可獲得與內皮細胞共同培養所產生之同樣的催化成熟作用。有趣的是,這4個微型核糖核酸皆以抑制ErbB4分子為作用標的,因此可利用藥物抑制ErbB4之表現,促使心肌細胞發育成熟。此方法相對容易且更具實用價值。

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