如何忠實重現人類醫學模式的樣貌?

李依庭/東海大學生命科學系生物醫學組碩士;在領略過實驗百態後,嘗試承擔起文字的重量,但目光總不自覺被生醫產業吸引,科月編輯
(與《科學月刊》582期共同刊載)

在穿過滅菌設備、緊急沖淋器與無塵系統等相關設備後,站在穿廊,一字排開的是3間並排房間,從左邊緊閉的門上透明玻璃窗看去,映入眼簾的是一個個堆疊放置在特殊架上的系統缸,架下的泵浦則隆隆作響的負責水缸內的各種恆定;持續往前走,在還沒走至下一道門前,就能聽到陣陣撞擊金屬的聲響,金屬架上安放著一個個的塑膠籠,上頭覆蓋著不鏽鋼網蓋;走廊盡頭的房間,是在聽到逐漸靠近的腳步聲後,從房門的另一側傳來的騷動聲響也漸趨急促,倚著玻璃窗,可以看到一個個巨大的飼養籠。這裡是動物房,是斑馬魚、小鼠與兔子等各種模式生物的家,也是承載著每位研究者夢想與希望的所在。

模式生物的試驗
各種大大小小的生物學研究、基礎的生物醫學實驗或新藥開發前的臨床試驗皆離不開模式生物,牠們幫助人類預測出許多可能會發生的結果,找到全新的發現。長年以來,為了減少實驗中的變異,研究人員選擇讓模式生物居住在獨立且空無一物的空間中,以提升實驗的準確性。然而,越來越多的研究發現這樣的實驗方式可能會物極必反,不僅是實驗室之間再現性低之外,近期的研究也發現9種通過動物試驗的新藥,最終只有1種通過人類臨床試驗,這是否也代表著模式生物所生活的環境或許也是造成這些問題的一部份?


現今實驗室中的小鼠,一隻隻住在只有約鞋盒大的籠子中,大鼠甚至無法站直身體;兔子也只能坐在與自己身形相去不遠的鐵籠中;有別於水族箱裡華麗的造景,透明的水缸內僅有幾隻斑馬魚游動著。負責提升實驗動物福祉、史丹佛大學(Stanford University)的行為學家加納(Joseph Garner)表示,「如果人們期望透過動物得知在人類身上會發生的事情,那必須對待牠們更像個人類一樣。」

但實驗動物終究不是人類,要如何對待牠們更像人類一樣?科學家提出增加設備、使牠們生活豐富化(enrichment)的想法,提供相關設備讓牠們有機會探索、活動,臨摹動物在野外的生活。

歷史上的豐富化實驗
其實,實驗動物並不是一直都生活在這些狹小且荒蕪的空間中。19世紀中期,研究人員開始飼養大鼠(rat)來進行科學性的實驗,當時的鼠籠中還會擺放相關設備供牠們挖洞與跑步。但到了1960年代,由於動物規範與控制變因等因素,各實驗室開始選擇單一、小型且便宜的無菌籠,因為對於研究而言,若實驗動物沒有明顯的外傷或痛苦,動物的天然習性就顯得為次要,並且不受到關注。

現在,科學家所提出來欲提升實驗動物生活豐富化的這個想法,其實從長久以來的文獻中也有跡可循。1947年,心理學家赫布(Donald Hebb)發現比起飼養在實驗室中的小鼠,飼養在家中能夠自由跑動的小鼠有更好的學習能力;到了1960年代,研究人員在飼養籠中放置木製積木和旋轉迷宮,能擴大大鼠腦中的感覺區域(sensory redions);2000年,澳洲墨爾本大學(University of Melbourne)神經學家漢納(Anthony Hannan)受到文獻中豐富化會激發新神經元生長的啟發,嘗試為實驗室裡的小鼠增添生活樂趣,他準備了築巢的紙板、鮮艷色彩的球、爬梯和繩索,供小鼠攀爬和玩樂,發現相較於住在一般飼養籠中的小鼠,能成功地延長亨丁頓舞蹈症(Huntington's disease, HD)的發病時間,這也是豐富化第一次證明在神經退化性疾病上的影響,爾後研究團隊諄循相同模式在自閉症、憂鬱症和阿茲海默症(Alzheimer's disease, AD)實驗也皆得到相似驗證。

時間推移至2010年,科學家甚至將豐富化應用在癌症上,俄亥俄州立大學(The Ohio State University)的癌症學家曹(Lei Cao)在1平方公尺的場地中擺滿滾輪、迷宮和各種不同顏色的拱形圓頂小屋(mouse igloos),此場景更被她女兒戲稱為小鼠的迪士尼樂園(Disneyland for mice)。實驗先將癌細胞打入小鼠體內,伴隨一段時間後檢查腫瘤,發現80%生活在樂園中的小鼠腫瘤小於對照組,有些甚至是沒有腫瘤的形成。在這份報告中更提出一種可能的機制,環境的豐富會活化腦內的下視丘,影響著從情緒到癌症擴散的賀爾蒙(hormones)調節。

模式生物的福利與法規
縱使研究顯示飼養模式生物不能只是餵食,也必須豐富其心靈,然而,直至今日卻尚未有任何改變,而唯一有所改變的是靈長類動物。1985年,美國動物福利法要求實驗室需正視猴子、猩猩心理狀態,提出給予更大空間、玩具和同伴等相關規定;1996年更進一步增加條件,包括提供毯子製作巢穴、適時給予音樂聆聽和電影觀賞等。

2011年,日益漸增的豐富化相關文獻讓國家研究委員會(National Research Council)修改指南,表示具社會化的物種就應依照社會化的方式飼養,並且提倡各物種的豐富化,而不侷限於靈長類動物。然而,若科學家認為豐富化之間會存在差異性或影響研究,則可避免。畢竟,豐富化製造更多的快樂,使模式動物生活得更相似人類,但並不足以證明能在每一個研究中發展出最好的科學研究,仍有許多科學家希望有更多證據能證明豐富化能提升實驗結果的質量。
科學家期望增加鼠籠中的豐富度,包括滾輪、拱形圓頂小屋、管狀迷宮與小木頭等。

提升各種模式生物的豐富化
為了證明豐富化會有更佳研究成果,不只是加納,密西根大學(University of Michigan)的獸醫洛夫格倫(Jennifer Lofgren)在2014年也擬定一項計畫,目標是為更了解動物的生活經歷,因此嘗試在不同模式生物中增加豐富的設備。她在斑馬魚缸中放入一些五彩的彈珠、試圖讓魚缸內的造景模擬魚類在野外的生活;將兔子飼養在一起,並放置充滿乾草的紙袋讓兔子能夠一起玩樂,並提供許多塑料物品讓牠們啃咬。

加拿大英屬哥倫比亞大學(University of British Columbia)生物學家威爾利(Daniel Weary)則準備4倍大的鼠籠,讓大鼠可以站立、爬梯子或提供真實土壤牠們挖洞;葡萄牙的米尼奧大學(University of Minho)動物中心更建造出一個包含多種不同類型的活動區域(PhenoWorld),將空間隔成運動區、用餐區和實驗區,大鼠若想穿梭自則必須學會如何打開當中的隔間,帶給牠們不同的挑戰。中心負責人卡洛斯(Magda João Castelhano Carlos)表示,這些動物生活在更為自然的環境,對於研究精神障礙而言是更好的模型,因為牠們較不會產生非自然的焦慮與抑鬱。

持反證的聲音
當然,有贊成的論點必定會有反對的聲浪,有些學者擔心當涉及到研究時,這些豐富化設備可能會帶來缺點多於優點的壞處。當科學家試圖透過塑膠管,降低每週更換鼠籠所帶給實驗小鼠壓力的同時,伴隨而來的是費用問題。增加的相關設備每週的清洗、滅菌,無疑是需增加大量的人力與時間,更不用說是龐大的添購費用。

俄亥俄州立大學的神經科學家戈德布特(Jonathan Godbout)和其他的科學家也質疑豐富化是否真能提升研究、抑或只是破壞研究的一致性?當每個實驗室使用不同的豐富化設備,導致其他實驗室無法重現實驗結果,造成再現性困難的危機?況且,他也認為在實驗室中的實驗動物生活在食物無虞、無掠食者的環境,已是十分美好的生活,不需要建造遊樂園讓牠們更快樂。利用實驗小鼠研究酒精中毒行為的行為遺傳學家克拉布(John Crabbe)則表示或許某些疾病類型,如癌症,可能適合豐富化的實驗設計,但不意味著適用在所有實驗中,尤其是精神疾病。

針對研究的支出,漢納也不可諱言地表示豐富化的確會增加研究的花費,但若此方法能模擬出更接近人體內真實的情況,從長遠來看則是節省科學家們的時間與金錢,「或許做的研究會變少,但做出來的研究會更好。」儘管面對諸多質疑與挑戰,洛夫格倫仍對於豐富化的推動充滿信心,因為相較於21世紀初,在2016年,已有超過160篇實驗動物設備豐富化的相關文獻,且在美國實驗動物科學協會會議上,171個報告中有83個是關注在動物設備豐富化,是2009年的2倍之多。

結語
對於曾參與實驗室研究或執行動物試驗的人而言,設備豐富化固然會增加研究經費與工作量,畢竟現今在臺灣,對於研究經費年年壓縮的實驗室主持人而言,每一筆實驗支出都必須花在刀口上,更不遑論人力的分配。不過,試想人類若被關在固定、制式的空間中,只提供食物和生活最低需求的設備、進行各種測試或實驗時,是否也能忠實呈現人體內的各項生物機制,對醫學研究做一個合理的詮釋?儘管豐富化的好壞為何目前尚不得而知,但誠如洛夫格倫所說,無論是為了科學或是動物本身,豐富化應逐漸成為規則而不是例外。人們必須盡可能地給予實驗動物最好的生活,因為,牠們是用珍貴的一生換得人類汲取欲知的真相。

延伸閱讀:
1. FishBase,https://bit.ly/2KuQAbl。
2. IUCN,https://bit.ly/2InnZsa。
3. The California Academy of Sciences Catalog of Fishes,https://bit.ly/LDHwlD。

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