人工合成醣分子 可望修復受損的脊髓神經元

【本刊訊】車禍、工害等災難造成的中樞神經受損,其傷害往往難以修復。中央研究院基因體研究中心洪上程主任與日本名古屋大學醫學院院長門松健治,近日於《自然:化學生物學》(Nature Chemical Biology)期刊發表跨國研究,並指出人工合成的醣分子可讓受損的中樞神經元成功啟動修補機制。

包含運動及感覺神經的周邊神經系統(Peripheral Nervous System, PNS),即便受到傷害,也多能隨時間慢慢修復;然而,由腦與脊髓所組成的中樞神經系統(Central Nervous System, CNS)若遭受破壞,恐造成某些功能永久性的損害。為何會有如此差異?研究指出,當中樞神經被重大外力打擊時,人體會分泌硫酸軟骨素(chondroitin sulfate, CS)聚集於受傷的神經軸突(axon),並和受體PTPRσ結合,經催化作用去除細胞質內皮層蛋白(cortactin)的磷酸根,進而導致神經軸突末端產生球狀凸起物(dystrophic endballs),終使軸突停止生長。也就是說,若能找到抑制去磷酸根作用的替代品,便能解決這個問題。

根據過去的研究,洪上程發現硫酸乙醯肝素(heparan sulfate, HS)的化學結構與CS相近,且其功效與硫酸根的位置和數量有關;要知道HS是否能替代CS並促使軸突持續生長,就必須探究HS分子如何與受體PTPRσ作用,意即需製備該2個醣分子。研究人員表示,醣分子的合成難度相當高,尤其結構複雜的HS寡醣分子更不容易做出來,光是合成不同硫酸根的HS化合物,就需要50幾個步驟!為此,洪上程團隊耗費多年開發新的合成途徑,終於成功製備16種不同硫酸根的HS八醣體分子,而日本鳥取大學教授田村純一也率領團隊合成CS化合物。

其後,門松健治的研究團隊從老鼠身上取得一種由脊椎延伸到肌肉的中樞神經元──背根神經節(dorsal root ganglion, DRG),將其切斷後分別鋪放在含有「CS化合物」以及「CS與HS化合物」的培養皿。結果發現,當軸突碰到CS時,CS會與PTPRσ結合並移除皮層蛋白的磷酸根;反之,具有較多硫酸根數量的HS八醣體,能取代CS醣分子與PTPRσ結合,且可抑制皮層蛋白的去磷酸根化反應,使軸突持續生長。名古屋大學醫學院副教授坂元一真認為,該研究提供了一個「以分子修補神經元」的契機,無論HS或是PTPRσ抑制劑,都可能是未來關鍵的研發目標。

未來,團隊也將設法簡化材料的製程,以提升實驗效率,完成更多研發工作。

新聞來源
1.〈中樞神經再生露曙光 人工合成八醣體可修復脊髓神經元〉,科技部,https://bit.ly/2JmLZL4,2019年5月7日。
2.Kazuma Sakamoto et al., Glycan sulfation patterns define autophagy flux at axon tip via PTPRσ-cortactin axis, Nature Chemical Biology, 2019.

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