2017年諾貝爾生理學或醫學獎

許英昌/英騰生物科技股份有限公司、中正大學生命科學系兼任助理教授

今年諾貝爾生理學或醫學獎頒給美國緬因大學霍爾(Jeffrey C. Hall)、布蘭迪斯大學羅斯巴希(Michael Rosbash)及洛克菲勒大學楊恩(Michael Young)博士,肯定三位學者「發現控制生理時鐘的分子機制」。長久以來,雖已知生物體內擁有生理時鐘,協助生物期待晝夜循環,調適最佳生理及行為狀況以適應每天作息。但生理時鐘相當抽象,實際上如何運作,並不了解。三位學者以果蠅為材料,首先發現了控制生理時鐘的基因,此基因表達的蛋白質,夜間在細胞核內累積而白天被分解。進而發現和此機制相關的蛋白質,清楚勾勒出調控生理時鐘的分子機制。這些成果解釋了植物、動物及人類如何適應其生物韻律和地球運轉同步。了解生理時鐘作用機制,有助治療氣喘,失眠,心臟病及憂鬱症患者。

生理時鐘能調控體內生理狀況,例如行為、荷爾蒙濃度、睡眠、體溫及新陳代謝重要功能。當外在環境和內在生理時鐘不協調時,也將影響日常生活或較易罹患某些疾病。18世紀法國天文學家德馬蘭(Jean Jacques d Ortous de Mairan)發現含羞草,白天當葉子及花辮面對陽光時打開,黃昏時合起來。他想,若把植物長期放在黑暗處,會如何?結果發現不論是否有陽光葉子仍持續正常開合,結論植物體內似乎擁有自己的生理時鐘,但當時沒人相信。生物學家林奈(Carl Linnaeus)也發現不同種開花植物會在不同時間開花。1910年,瑞士弗雷(August Forel)醫師觀察到蜜蜂似乎對時間有記憶。許多研究人員也發現,不只是植物,動物及人類也擁有生理時鐘以利調節體內生理狀況,應付每天的起伏,但如何運作,仍是一謎。

生理時鐘的分子機制
科學家如何揭開此謎底呢?第一,1971年,本澤(Seymour Benzer)博士和他學生卡諾普卡(Ronald Kanopka)問是否可能從突變果蠅細胞中找到控制生理時鐘的基因。他們首先發現未知基因的突變,能破壞果蠅生理時鐘,稱此基因為period。但此基因如何影響生理時鐘呢?1984年,三位學者仍以果蠅為材料,分離出period基因。霍爾及羅斯巴希接著發現此基因表
現的蛋白PER,此蛋白質夜間累積在細胞核而在白天被分解。這蛋白貿濃度增減,以24小時為一循環,和生理時鐘同步。

第二、PER蛋白貿濃度隨晝夜增減現象如何產生?假設PER蛋白質會阻止period基因,霍爾及羅斯巴希便推測PER蛋白質能阻止period基因的合成,是透過負回饋作用,循環以調控PER蛋白的濃度。例如,當period 基因被活化時,合成的訊息RNA將被運送到細胞質並製造成PER蛋白質。然後,PER蛋白質再從細胞質進到細胞核內累積,進而抑制period基因表達。

第三、此調控模式相當吸引人,但PER蛋白質如何進入細胞核呢?1994年,楊恩發現第二個生理時鐘基因timeless,轉譯出TIM蛋白,乃正常生理時鐘所必須。利用實驗,他證明一旦TIM和PER結合,將一起進入細胞核並阻止period基因的表達。

這樣的回饋調控機制也解釋細胞內蛋白質濃度波動情形。不過科學家又提出疑問,是如何控制波動的頻律呢?楊 恩又發現一基因稱「doubletime」,能轉譯出DBT蛋白,此蛋白能延後PEP蛋白質的累積,將波動能調整到接近24小時。

結語
生理時鐘和調控複雜的生理功能有關,生理時鐘使生物維持最理想生理狀態以適應每天不相同時期的需要,協助生物求生存,在演化上佔重要角色。三位學者從不斷提出的簡單問題中,不急不徐地逐步鋪陳,利用抽象思考抽絲剝繭,終於揭開生理時鐘的分子機制,建立生物研究領域新平台,也提供治療疾病的新展望。

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