美國團隊透過活體模擬 找出導致思覺失調的路徑

【本刊訊】模擬人類神經發展非常具有挑戰性,然這對某些精神疾患的細胞與分子機制研究來說十分重要。美國布萊根婦女醫院 (Brigham and Women's Hospital)研究團隊日前於《解讀精神病》(Translational Psychiatry)發布的研究指出,其運用腦器官的模擬、找到相關基因突變後產生的關鍵變化。

團隊過去研究指出,DISC1(disrupted-in-schizophrenia 1)基因與思覺失調症(Schizophrenia)的患病風險相關;此次研究證實DISC1平衡易位 (balanced translocation)處受破壞時,將導致長異構體 (isoform)缺失、TBR2+神經前驅細胞(neural progenitor cells)減少,並造成Wnt訊號(Wnt signalling)的增加。欲研究該基因突變後所帶來的影響,則需先培養神經元,過去存在許多單層分化工具,對於確認基因一致且穩定的表型(phenotype)來說相當重要。

然而,某些神經的發育過程需透過近乎活體的3D角度觀察,單層分化工具在這種情況下無法滿足實驗要求,故本研究使用由胚胎細胞(embryonic cell)及誘導多能神經幹細胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)製成的大腦類器官(organoid)進行實驗。首先,團隊先進行生成胚胎細胞聚落的3D圖像,緊接著分別生成具野生型(wild-type)與突變型(mutant-type)DISC1基因的類器官,並分析、檢測該基因的形態與分子結果。

研究結果發現,突變型的類器官與其野生型所展現的神經發育完全不一樣。野生型的大腦類器官在形成幾週後,相較其突變型來說有更明顯的花結(rosette)及腦室結構,並含有表達PAX6及TBR2的有絲分裂神經前驅細胞。除此之外,研究亦發現,若在其野生型中加入Wnt訊號通道活化劑,形態上會較接近其突變型;而若是在其突變型中加入Wnt的阻抗劑,則能夠改善大腦類器官內神經前驅細胞減少的問題。

基因表達分析能顯現神經發展中重要的基因表達,研究第二作者楊氏(Young-Pearse)表示,加上類器官的使用,團隊能非常仔細地控制實驗,而因DISC1基因突變導致大腦類器官形態與基因表達的變化,也使得部分精神疾患與該基因有更強烈的連結,同時也有助未來對此類疾病更進一步的研究。

新聞來源:Priya Srikanth et al., Shared effects of DISC1 disruption and elevated WNT signaling in human cerebral organoids, Translational Psychiatry, 2018.

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