國衛院發現三陰性乳癌代謝機制 為治療提供新方向

李依庭/《科學月刊》主編。

在臺灣,乳癌一直高居女性癌症發生率的首位。而在眾多乳癌類型中,又以三陰性乳癌(triple negative breast cancer, TNBC)最難以治療,且復發的風險也最高。近期,由國家衛生研究名譽研究員暨中國醫藥大學副校長王陸海院士的研究團隊與臺大醫院乳房醫學中心張金堅教授及郭文宏醫師共同合作,發現體內與癌細胞生長相關的因子──轉酮醇酶(transketolase, TKT),其表現量的多寡會進一步影響三陰性乳癌細胞生長與轉移能力。

三陰性乳癌,指的是在雌激素受體(estrogen receptor, ER)、黃體素受體(progesterone receptor, PR)和第二型人類表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)未過度表達或呈現陰性的一種乳癌。由於3種生物標記(biomarker)均為陰性,因此稱作三陰性乳癌。

相較於賀爾蒙受體呈陽性或HER2蛋白高度表達的患者,三陰性乳癌較為惡性,除了在治療上只能較被動的使用化學治療外,其復發與轉移也較其他類型的乳癌高,存活率也相對較差。有鑑於此,研究團隊便嘗試找出三陰性乳癌在體內的相關機制,進一步改善其治療方法。

一開始,研究團隊發現在帶有三陰性乳癌的小鼠體內,隨著腫瘤的生長,體內的轉酮醇酶表現量會逐步增加,而這個現象也存在三陰性乳癌患者中。此外,研究也發現在乳癌已轉移的病人體內轉酮醇酶的表現量較無轉移的患者高,不僅如此,轉酮醇酶表現量高的病患,其5年內存活率也較差。

發現此現象後,研究團隊進一步利用小型核醣核酸干擾片段(siRNA)和小髮夾RNA(shRNA)降低小鼠體內的轉酮醇酶表現量後,發現能有效的抑制乳癌細胞的生長。除此之外,研究的過程中也意外發現當體內轉酮醇酶減少之後,其相關代謝物α-酮戊二酸(α-KG)表達量則有顯著的上升。因此,研究團隊嘗試增加小鼠體內α-酮戊二酸,發現也能有效的抑制癌症的生長,且不論是抑制轉酮醇酶或是增加α-酮戊二酸,都能有效抑制癌症的轉移。

研究團隊表示,此現象與癌細胞代謝有關連,在減少TKT或添加其代謝物α-酮戊二酸到癌細胞後,可以抑制乳癌細胞的葡萄糖糖解代謝途徑而增加有氧呼吸代謝途徑,也就是讓乳癌細胞的葡萄糖代謝狀態趨向於正常細胞,進而抑制乳癌細胞的生長和侵襲能力。

此研究成果目前已刊登在《癌症研究》(Cancer Research)期刊中。目前,研究團隊也嘗試利用小鼠模型,將轉酮醇酶抑制劑oxythiamine和現有三陰性乳癌第一線化療藥物doxorubicin及docetaxel結合使用,發現oxythiamine單獨使用可抑制三陰性乳癌細胞生長和轉移;若是與化療藥物結合使用,更能夠有效抑制乳癌細胞的生長和轉移。

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